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重复性移植失败?ERA也许能指路
发布时间:2018-08-26 03:04 浏览:2478

生殖医学专家们通过试管婴儿技术(IVF)帮助有需要的人实现建立一个完整家庭的梦想。在接受治疗的人群中,各方面都较理想的女性在一个试管周期后的妊娠率可达40%以上,在三个试管周期后的妊娠率更可高达70%左右。但这也意味着有部分女性即使接受了试管婴儿疗程,仍然无法受孕。对于这些屡次接受健康胚胎移植仍以失败告终的情况,医生们需要进一步查找和分析失败的原因。为评估因子宫容受性而导致的着床失败而开发的子宫内膜容受性基因芯片检测(Endometrial Receptivity Array),被越来越多的医生采用以查找移植失败的原因。


来详细了解一下什么是子宫内膜容受性基因芯片检测 (ERA)?什么时候是选择这个检测的最佳时机?以及哪些人将成为获益者?




着床失败的可能原因



移植时间点的重要性

胚胎着床,是指移植的胚胎成功附着于子宫壁上,这是成功受孕的一个重要环节。如果女性在连续进行了三个IVF疗程,并在每个疗程都移植了一到两个高质量胚胎后仍然无法受孕,医生们定义这种情况为 “重复性着床失败”。在这种情况下,医生们会建议通过生理结构评估、凝血测试以及基因检测已查找可能的原因。尽管这几项与着床失败有一定的关联度,但也不是绝对的。


成功的着床只发生在特定的时间段内,因此,胚胎移植必须配合这一特定的窗口期。要想顺利着床,要求在子宫处于最佳着床状态时,胚胎也正好发育到最合适的阶段。这个十分精准的时间点,就是 “移植窗口”。




一直以来,我们都认为移植窗口在每一位女性身上都是一样的,也就是排卵后的8至10天。因此,以往胚胎移植都会选择在排卵后的一个固定的日子,以摹拟自然受孕的过程。然而,越来越多的数据显示由于个体子宫容受性差异,每位女性的窗口期可能各有不同。一旦移植窗口选择错误,胚胎发育和子宫的内环境可能无法同步,就往往会导致着床失败。考虑到成功受孕需要一个良好的子宫内环境,所以还需要对子宫容受性进行检测。


      如何评估



子宫的容受性


子宫内膜是子宫的内层结构,胚胎着床的温床。而基因,决定了子宫内膜的容受性。一群爱专研的研究人员开发了 ERA 测试技术,对200多个影响子宫内膜容受性的基因进行检测。ERA 测试通过检测这些基因,推断子宫内膜是否具备容受力,并以此预测该女性的个体化移植窗口。ERA测试旨在得到一个最优的胚胎移植日期,以降低着床失败的概率。




ERA测试是通过对子宫内膜活检组织进行的。黄体酮是一种帮助子宫内膜达到可接受胚胎着床状态的激素。在一个IVF移植周期,胚胎通常会在黄体酮给药的5天后进行。因此ERA测试需要在一个“模拟移植周期”中选取与实际移植日相同的日子进行,通过子宫活检组织中与容受性相关的基因进行分析,以预测移植日当天子宫内膜的状态,对胚胎是“接受状态”还是“非接受状态”。如果子宫内膜被认定处于可接受状态,那么在之后的移植周期中就可以使用相同的移植窗口。反之,如果被认定处于非接受状态,则可断定该女性的确错过了最佳移植窗口,从而建议调整黄体酮给药时间,以在最佳移植窗口进行胚胎移植。在给药时间调整后,通过再一次提取活检组织进行测试以确认新的移植时机是否正确。一旦确认了准确的移植窗口,就可以在下个月进行真正的“私人定制的胚胎移植”了。


      ERA测试



真的有效吗?

在一个试管婴儿疗程周期内可能影响成功率的各可变因素都已经有大量的研究报道了,例如:胞质内单精子注射(ICSI)、胚胎植入前基因检测 (PGD/PGS) 以及不同的治疗方案。相比较而言,对于那些接受过ERA测试的女性的移植结果数据却非常有限。我们来看一下已发布的两例对25位有移植失败经历并接受ERA测试的的女性的跟踪研究:

 

2013年,Ruiz-Alonso和他的团队对85名经历了重复性着床失败的女性(A组)进行了ERA测试,并将测试结果与25位从未经历过着床失败的女性(B组)的测试数据进行了比较。25%经历了重复性着床失败的女性的子宫内膜处于“非接受状态”,相应的,只有12%的B组女性的子宫内膜处于“非接受状态”。在这两组受试对象中,共计有25位女性的子宫内膜是“非接受状态”。其中,18位在调整了黄体酮给药时间后再次对子宫活检组织进行 ERA 测试,其中15位找到了子宫内膜进入“可接受状态”的窗口。15位中有8位接受了“私人定制的胚胎移植”,她们的受孕率是50%。


2014年,同一个研究团队在对17位女性进行了实验性研究后发表了新的研究成果:这些女性都至少进行了一次供卵试管婴儿周期,但未能成功受孕。在进行ERA测试后,被诊断为子宫内膜处于非接受状态。之后,根据ERA测试的结果重新调整了方案,直到子宫内膜调整为“接受状态”,再进行个性化胚胎移植,最终,有9位成功受孕了。



那么,从这些研究数据中,我们能得出哪些结论?


这些研究数据表明一些女性子宫内膜处于“非接受状态”,从而需要调整移植窗口,她们在进行了个性化胚胎移植后受孕率都得到了提高。同时,数据表明经历重复性着床失败的女性的确很可能是因为子宫内膜处于非接受状态。这些发现都进一步肯定了ERA测试技术的远大前景。


尽管已有了令人欣喜的结果,在决定是否要进行ERA测试时,我们还需要认识到目前研究本身的局限性。首先是,目前已经发布的对 ERA 的研究非常有限,同时这些研究的追踪对象的数量也非常有限。在上面提到的研究中,虽然受孕率达到了50%,但这只是对8位女性的追踪调查结果。之后2014年的研究也展示了可观的受孕率,然而研究对象也仅仅是17位女性。在最新的ERA技术研究项目中,受试对象达到了数百位,但最终的结果尚未公布,因此还很难下定论。


另一个需要考虑的问题是:胚胎染色体异常可能导致的移植失败并没有列入这些研究的考虑范畴。或许仅对那些移植染色体正常的胚胎但着床失败的女性进行研究能为我们提供更多有力的信息,以确定子宫内膜处于非接受状态的女性之所以着床失败极大可能是因为子宫的容受性,而非胚胎的质量问题。


另外,ERA测试也有一些负面的影响。首先,ERA测试需要进行子宫内膜活检,这会让受试者感到疼痛。其次,胚胎移植至少需要推迟一个月进行,这段时间对期待怀孕的人来说简直度日如年。最后,考虑到ERA测试通常不在医疗保险的范畴之内,检测的费用(大约750至1000美元)也可能令大部分人难以承受。




因此…



哪些人该考虑ERA测试?


ERA测试作为目前看来非常有效的一个检测手段,是不是所有进行胚胎移植的女性都应该接受这项检测呢?基于上述研究数据以及可能的负面影响,将这项技术进行普遍应用可能还为时过早。


2013年的研究中,在用于对比的B组女性中,只有12%检测出子宫内膜处于“非接受状态”。这就意味着,如果对每一位女性都进行ERA测试的话,其中绝大部分是没有必要做这个检测的。假如这个检测不存在任何负面影响,同时研究数据也充分证实它对所有接受试管婴儿(IVF)的人都非常有效,那么将ERA测试作为一项普通检测进行推广就非常合理了。


事实是,除了上面提到的几点以外,还有很重要的一点是 - 世事无绝对。并不是所有被诊断出子宫内膜处于“非接受状态”的女性就一定无法受孕。的确,进行个性化胚胎移植的女性,在第一个试管婴儿(IVF)疗程后的的受孕率得到了很大的提高。一旦有更多的研究数据明确证明ERA测试确实对所有受试者的移植结果都有所改善,医生们可能会开始大力推广ERA测试。但是目前,一切尚在观望中。


但从另一个角度来说,基于现有的公开数据显示的受孕率的改善,ERA测试确实适用于那些有过移植着床失败经历的女性。当然,并没有有效数据表明如果不接受ERA测试有多少女性是注定移植失败的。另外,还需要注意的是,在2013年的那个研究中,接受ERA测试的女性,每个人平均经历了5个失败的疗程,但只有25%的受试者诊断出子宫内膜处于“非接受状态”。这意味着大多数经历重复性着床失败的女性子宫内膜其实是处于“接受状态”的。另外,目前还没有数据显示移植经染色体筛查确认正常的胚胎或通过供卵培养的胚胎,但仍然着床失败的女性是否需要进行ERA测试。


总而言之,ERA测试的确可能会有效提高接受试管婴儿(IVF)疗程的女性的受孕率。目前数据显示,在接受了优质胚胎移植后仍然无法受孕的女性是ERA测试的最大受益者。如果将来研究数据能确认ERA测试能够提高所有接受试管婴儿(IVF)疗程的女性的受孕率,那么在胚胎移植前进行子宫内膜容受性的检测可能会成为一个标准流程。


参考文献:


1. Malizia BA, Hacker MR, Penzias AS. Cumulative live-birth rates after in vitro fertilization. N Engl J Med 2009;360:236-43.

2. Simon A, Laufer N. Repeated implantation failure: clinical approach. Fertil Steril 2012;97:1039-43

3. Ruiz-Alonso M, Blesa D, Díaz-Gimeno P, Gomez E, Fernandez-Sanchez M, Carranza F, et al. The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertil Steril 2013;100:818–24.

4. Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg CR. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N Engl J Med 1999;340:1796–9.

5. Ruiz-Alonso M, Blesa D, Simon C. The genomics of the human endometrium. Biochim Biophys Acta 2012;1822:1931–42.

6. Ruiz-Alonso M, Galindo N, Pellicer A, Simon C. What a difference two days make: ‘‘personalized’’ embryo transfer (pET) paradigm: a case report and pilot study. Hum Reprod 2014;29:1244–7.